Der junge Gene besuchte die Pfarrschule in senem Heimatort.
Bereits im Alter von 15 Jahren machte Smith seine ersten Aufnahmen und arbeitete schon bald gelegentlich für zwei Lokalzeitungen, "The Wichita Eagle" und "The Wichita Beacon". 1936 durchlitt er eine persönliche Katastrophe. Sein Vater nahm sich das Leben aus wirtschaftlichen Gründen.
1936/37 studierte er Fotografie an der Notre-Dame-Universität in Illinois, um danach in
New York für das Magazin
Newsweek und die Agentur
Black Star zu arbeiten. Nach drei Monaten wurde er bei
Newsweek entlassen weil er das Kleinbildformat bevorzugte. So wurde er freier Mitarbeiter bei "
Life", "Coliers" ,"Harper's Bazaar" und "The New York Times". 1939 erhielt er einen festen Vertrag bei "Life", den er zwei Jahre später kündigte; die üblichen Gesellschaftsreportagen ödeten ihn an.
Während des Zweiten Weltkriegs fotografierte er für die Presseagentur "Ziff Davis Publishing Company", für die er den Krieg im Pazifik verfolgte. Als er im März 1944 in New York merkte, dass die Hälfte seiner Fotos der Zensur zum Opfer fielen, kündigte bei Ziff Davis und kehrte zu "Life" zurück. Im Juni fotografiert er die Schlacht um Saipan, einen Monat später Guam, Im September nochmal Saipan. Er erkrankte und verbrachte Thanksgiving Day in New York. Dann nochmal der Pazifik: Februar 1945 die Schlacht um Iwo Jima, April Okinawa. Am 22. Mai wurde Smith durch Granatsplitter schwerverletzt. In den folgenden zwei Jahren wird er mehrfach operiert. Im Laufe des Jahres 1946 begann er nochmal mit der Fotografie.
Die nächsten Jahre brachten einzigartige Reportagen für das Life Magazine: "Country Doctor" (1948) (Smith begleitete einen Landarzt), "Spanish Village" (1950) und u.a. seine wohl bekannteste Aufnahme "Walk to Paradise Garden" (zwei Kleinkinder treten aus einem Wald in eine Lichtung). Eine Reportage über
Albert Schweitzer in Lambarene war Anlass sich von Life zu trennen, da die Zeitschrift sich nochmal in seine künstlerischen Ansichten mischen wollte.
Um seine künstlerische Freiheit zu erhalten stieg Smith bei der bekannten Fotografenagentur
Magnum ein und widmete sich einer umfassenden Reportage über Pitsburgh und seine Eisenhütten. 1958 verließ Smith Magnum, um sich völlig unabhängig seinen Interessen zuzukehren. So entstand auf einer seiner vielen Japanreisen, auf denen er seine japanische Frau Aileen kennenlernte, die Reportage über Minamata, wo die "Chisso Corporation" quecksilberhaltige Abwässer in offene Weiher kippte. Dadurch kamen viele Neugeborenen mißgestaltet zur Welt. Die Öffentlichkeitsarbeit, unterstützt von Smiths Fotos erlaubte es, die Firma vor Gericht zu bringen. Das Buch " a warning to the world .... Minamata" würde 1972 weltbekannt und alle wichtigen Zeitschriften veröffentlichten Smiths Fotos. Während den Aufnahmen wurde er vom Werkschutz zusammengeprügelt. Die Schläge, besonders auf die Augen, führten dazu dass Smith zeitlebens stark an Sehkraft verlor und er sich aus der Öffentlichkeit zurückzog.
Sein Nachlass befindet sich im "Center for Creative Photography" der "University of Arizona" in Tucson.
